โรงพยาบาลศรีสมเด็จเดิมเป็นสถานีอนามัยตำบลศรีสมเด็จ(ปัจจุบันเป็นที่ตั้งสำนักงานสาธารณสุขอำเภอ) 
เมื่อปี พ.ศ. 2530 ได้ยกฐานะขึ้นเป็นโรงพยาบาลศรีสมเด็จสาขาโรงพยาบาลร้อยเอ็ดและได้ย้ายไป
ที่ศูนย์ราชการแห่งใหม่ คือที่ตั้งปัจจุบันมีเนื้อที่ 59 ไร่ ต่อมาเมื่อปี พ.ศ. 2534 ได้ยกฐานะขึ้น
เป็นโรงพยาบาลชุมชนขนาด 10เตียง และในปี พ.ศ. 2540 เป็นโรงพยาบาลขนาด 30 เตียง(ทุติยภูมิระดับ1-2)
ในเขตพื้นที่อำเภอศรีสมเด็จแบ่งออกเป็น 8 ตำบลได้แก่ ตำบลศรีสมเด็จ, ตำบลบ้านบาก, ตำบลโพธิ์ทอง,
ตำบลหนองแวงควง, ตำบลเมืองเปลือย ,ตำบลหนองใหญ่ ,ตำบลสวนจิก และตำบลโพธิ์สัย
สำหรับตำบลโพธิ์สัยนั้นเป็นที่ตั้งของเขตค่ายทหารสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกมหาราช และมีโรงพยาบาล 1 แห่งรับผิดชอบใน CUP นั้น